Агонисты рецепторов гпп 1

Механизм действия

Молекула лираглутида была получена в результате модификации человеческого ГПП-1 путем замены одной аминокислоты (аргинина на лизин) в 34 пози­ции и присоединения к лизину С16 пальмитиновой кислоты в 26 позиции (рис. 8).

Эти изменения обеспечили защиту  лираглутида от расщеп­ления под действием ДПП-4, а также способность связывать­ся с альбумином плазмы и образовывать мицеллоподобные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке. Эти агрегаты медленно всасывают­ся из подкожного депо и долго циркулируют в крови. Период полувыве­дения лираглутида составляет 10 — 14 часов, что обеспечивает его стабильную концен­трацию при однократном введении в сутки уже после 3 последовательных инъекций.

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Являясь аналогом человеческого ГПП-1, лираглутид оказывает дейс­твие, подобное ГПП-1 человека:

• Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона.
  • На фоне гипергликемии лираглу­тид стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается.
  • Данный механизм поз­воляет предупредить развитие гипогликемических состояний.
• Улучшение функции β-клеток (оценка по НОМА-В индексу и соотно­шению проинсулин/инсулин);
• Замедление эвакуации пищи из желудка и, в результате, снижение постпрандиальной гипергликемии.
• Ускорение процесса насыщения, что приводит к уменьшению потребляемой пищи и значимому уменьшению массы тела преимущественно за счет висцерального жира.
• Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты (снижение систоличес­кого АД, уменьшение зоны инфаркта миокарда в эксперименте) за счет связывания лираглутида с рецептора­ми ГПП-1 в сердечной мышце.

Форма выпуска и режим дозирования

Препарат лираглутид выпускается в виде раствора для подкожного вве­дения, в предварительно заполненной шприц-ручке. Каждая ручка мо­жет быть предназначена для введения 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг. Ручка должна храниться в холодиль­нике при температуре от 2 до 8°С. После первого использования она может в течение месяца находиться при комнатной температуре (ниже 30°С) или в холодильнике (2-8°С). Ручку нельзя замораживать.

Лираглутид вводися один раз в сутки подкожно в область живота, бед­ра или плеча в любое время дня. В течение 1 недели от начала лечения доза лираглутида должна составляет 0,6 мг в сутки для обеспечения оптимальной переносимости препарата. Со второй недели суточную дозу необходимо увеличить до 1,2 мг.

Эффективность лираглутида в клинических исследованиях

Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEAD™)» включала около 6 500 паци­ентов из 41 страны мира, в том числе из России. Среди них приблизительно 4 445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД2 в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами.

Эффекты лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД2 оценивались в международном многоцентровом 26-недельном, рандомизированном, открытом исследовании в параллельных группах.

• Динамика снижения HbAlc в этих исследованиях составила в среднем -1,6%. Два года монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) продемонс­трировали значительное и устойчивое улучшение контроля гликемии (-1,1 и — 0,9%, соответственно, в сравнении с -0,6% на глимепириде) и массы тела (-2,7кг и -2,1 кг в сравнении с 1,1 кг на глимепириде) на фоне низкого риска гипогликемий (в 6 раз реже) в сравнении с мототерапией глимепиридом.
• Максимальное снижение НЬА1с при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составило 2,74% в подгруппе пациентов с исход­ным уровнем НЬА1с {amp}gt;9.5%.

По результатам исследования, на фоне приема лираглутида 52- 65% пациентов достигают уровня НЬА1с {amp}lt; 7% при минимальном риске гипогликемий. Также лираглутид вы­зывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления и улучшение функции β-клеток.

Сахароснижающий эффект лираглутида

Исследования показали, что лираглутид эффективнее других препаратов снижал уровень НвА1с во всех сериях испытаний. При этом максимальное сни­жение НвА1с на фоне монотерапии составляло 1,6% по сравнению с исходным значением.

• При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг в сутки продемонстрировал значимо большую эффективность, чем в дозе 1,2 мг в сутки (уровень НbА1с снизился на 1,6 и 1,2% соответственно), и значимо большую эффективность, чем монотерапия глимепиридом в дозе 8 мг в сутки (НbА1c с снизился на 0.9%) за 52 недели лечения (рис. 10).

• Через 1 год лечения количество больных, достигших целей лечения (НbА1 с {amp}lt; 7%), было значимо выше среди принимавших лираглутид в обеих дозах (58% и 62% в до­зах 1,2 мг и 1,8 мг, соответственно) по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (31%).
• Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, бо­лее выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглатизоном и со­поставимое с инсулином гларгин.
• При сопоставлении с миметиком ГПП-1 эксенатидом, лираглутид значимо эффективнее снижал уровень НbА1с (на 1,1 % против 0,8%) и гипергликемию натощак.
  • Однако гипергликемия после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на фоне приема эксенатида вследствие его двукратного введения.
• Улучшение гликемического контроля на фоне лечения лираглу­тидом сопровождалось снижением риска развития гипогликемический: у пациентов на монотерапии не было отмечено ни одного эпизода тяжелой гипоглике­мии, частота легких гипогликемий составила менее 0,5 случая на пациента в год, что было существенно ниже, чем в группе глимепирида (2 слу­чая на больного в год).
  • Также легкие гипогликемии возникали реже у пациентов, получав­ших лираглутид, в сравнении с пациентами, получавшими эксенатид (1,93 на лираглутиде по сравнению с 2,60 случая на пациента в год на эксенатиде).
  • Повышение частоты легких ги­погликемий было отмечено в случае применения комбинации лираглутида с глимепиридом.

Издание The Lancet в 2010 г. опубликовало ре­зультаты первого междуна­родного многоцентрового 26-недельного рандомизи­рованного, открытого ис­следования лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформи­ном у пациентов с СД 2-го типа.

• Лираглутид обеспечи­вает значительно большее снижение уровня НbА1с, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела по срав­нению с ситаглиптином (Янувия) на фоне схожей или более высокой удов­летворенности лечением в целом.
• Применяя лираглутид в дозе 1,8 мг и 1,2 мг, достигли целей лечения 54,6 и 43,4% пациентов, соответственно, а в группе ситаглиптина 100мг — 22,4% пациентов (рис. 11).

Ключевые результаты сравнения терапии лираглутидом и ситаглиптином в отношении сахароснижающего эффекта выглядят сле­дующим образом:

• Препарат лираглутид обеспечил большее снижение уровня НЬА1с (-1,50% и -1,24% в дозировках соответственно 1,8 мг и 1,2 мг) в срав­нении с ситаглиптином (-0,90%).
• Среднее снижение глюкозы в плазме крови натощак было значительно большим в группе, получавшей лечение препаратом лираглутид.
• В рамках исследования была также проведена оценка удовлетворен­ности пациентов лечением по опроснику Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), который применяется во многих исследованиях лекарственных средств для терапии диабета:
  • Увеличение общей удовлет­воренности лечением оказалось более значимым на фоне приема лираглутида в дозировке 1,8 мг, чем на при терапии ситаглиптином.
  • Не было зафиксировано различий в восприятии комфортности лечения (пероральный путь в сравнении с инъекционным).

Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты при приеме лира­глутида наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследо­ваниях LEAD частота тошноты колебалась от 11 до 29% (на моноте­рапии лираглутидом она составляла 27%). Тошнота носила транзиторный характер и практически полностью исчезала через 12 недель лечения. Доза лираглутида не влияла на частоту и выраженность тошноты. Тошнота была значимо менее выраженной на лираглутиде в сравнении с эксенати­дом.

• Частота гипогликемических состояний на лираглутиде составляет 0,03 события в год на дозе 1,2 мг, 0,09 события в год на дозе 1,8 мг, что ниже, чем у пациентов на плацебо (0,13 события в год), и значимо ниже, чем на глимепириде (1,23 события в год).
  • Только в сочетании лираглутида с препаратами СМ частота гипоглике­мических состояний может увеличиваться, что необходимо учитывать при комбинированном назначении этих препаратов. Для избежания гипогликемий в этом случае дозу СМ необходимо снижать.
• В исследованиях, посвященных применению лираглутида у пациентов с печеночной и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина {amp}lt;60-90 мл/мин), коррекции дозы не требовалось. Не отмечалось также влияния этнической принадлежности, пола, возраста, исходного уровня артериального давления или массы тела на профиль безопасности.
• Образование антител к лираглутиду очень мало (8,6% больных) в отличие от эксенатида (58,3% больных), что объясняется высокой гомологичностью человеческому ГПП-1.
  • Эти данные позволяют предположить, что лечение лираглутидом позволит надолго сохранить удовлетворительный контроль гликемии, поскольку не будет наблюдаться «эффекта ускользания» от действия этого препарата вследствие антителообразования.
• Риск развития острого панкреатита при лечении лираглутидом составляет не более 1,6 случая на 1000 пациентов-лет, а обострения хронического панкреатита — не более 0,6 случая на 1000 пациентов-лет.
  • Эти значения не превышают частоты развития панкре­атитов в целом в популяции здоровых и значимо ниже, чем в целом в популяции пациентов с  СД 2-го типа.

Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД2

В различных исследованиях было показано, что лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, в сравнении с глитазонами и инсулином гларгин, которые традиционно вызы­вают увеличение массы тела (рис. 12).

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Потеря веса происходила в первые 16 недель лечения и поддержи­валась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением окружности талии (-3-3.6 см), так и исследованием композиционного состава тела с помощью компьютерной томографии.

Терапия лираглутидом в сравнительном исследовании с ситаглиптином также сопровождалась более значимым снижением массы тела: -3,38 кг и -2,86 кг для дозировок, соответственно, 1,8 мг и 1,2 мг, в сравнении с -0,96 кг для ситаглиптина.

Высокая эффективность лираглутида в отношении снижения мас­сы тела предполагает возможность его применения в буду­щем для лечения ожирения (в настоящее время препарат зарегистриро­ван только для терапии СД2).

На сегодняшний день единственной возможностью оценки функ­циональной активности бета-клеток in vivo является модель оценки гомеостаза НОМА-В (homeostasis model assessment): при по­мощи специальной формулы рассчитывается соотношение глюкозы натощак и уровня инсулина плазмы.

По данным серии исследований, применение лираглутида сопровождалось значительным повышением НОМА-В на 40-71 %, а также изменением соотношения проинсулин/инсулин, что может косвенно отражать способность препарата к восстановлению функциональной активности бета-клеток поджелу­дочной железы.

• Улучшение функции β-клеток, оцененной по индексу НОМА-В, было значимо выше при терапии лираглутидом в обеих дозах по срав­нению с плацебо и росиглитазоном и сопоставимым с тако­вым при применении глимепирида.
• Лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение индекса НОМА-В (на 32 %) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг дважды в день (на 3 %).
• В 26-недельном, рандомизированном, открытом исследо­вании лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа улучшение функции β-клеток по индексу НОМА-В было значимо выше на ли­раглутиде в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином.

Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему

Ряд проведенных исследований, показал, что лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях было отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, которое наблюдалось приблизитель­но через 2 недели от начала лечения и максимально достигало -6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт. ст. при дозе 1,8 мг (рис. 13).

Антигипертензивный эффект препарата, вероятно, связан с сосудорасширяющим действием за счет стимуляции выработки эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS). Также выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретичес­ком действии препарата.

В клинических исследованиях II фазы на фоне приема наибольшей дозы снижались уровни трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (триглицеридов, ингибитора активатора плазминогена-1 и натрийуретического пептида типа В), что свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного действия лираглутида.

Показания к применению препарата лираглутид у больных СД 2

• Пациентам с СД2 с избыточной массой тела или ожирением, не достигающим терапевтических целей на традиционных ПССП (НЬА1с {amp}gt; 7%);
• Пациентам с СД 2, не имеющим возможности строго соблю­дать режим питания (препарат может вводиться в течение суток в лю­бое время вне зависимости от приема пищи);
• Пациентам с СД2, отдающим предпочтение однократному введению препарата;
• Пациентам с СД2 с высоким риском гипогликемий;
• В качестве этапа, предшествующего назначению инсулинотерапии, при отсутствии выраженной декомпенсации СД (уровень НвА1с {amp}lt;8,0-8.5%), если снижение веса является желаемой целью.

Противопоказания к применению лираглутида

• Лираглутид оказывает дейс­твие, подобное ГПП-1 человека: на фоне гипергликемии он стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается. Данный механизм поз­воляет предупредить развитие гипогликемических состояний.
• Также лираглутид вызывает улучшение функции β-клеток, замедление эвакуации пищи из желудка и снижение постпрандиальной гипергликемии, ускорение процесса насыщения и оказывает благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.
• Применение препарата лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Потеря веса происходит в первые недели лечения и поддержи­вается на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса тем выраженнее, чем выше исходный индекс массы тела. Потеря массы тела происходит в основном за счет висцерального жира.
• Мета-анализ проведенных исследований показал, что добавление инъекций лираглутида к предшествующей сахароснижающей терапии привело к снижению уровня НЬА1 с на 1.26-1.36 %, устанавливая, таким образом, среднюю конечную точку НЬА1с на уровне 6.96-7.05 %. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с{amp}lt;7% на фоне комбинированной терапии с лираглутидом, составила 71 % (рис. 14).

• Мета-анализ исследований LEAD показал следующие преимущества лираглутида в сравнении с представителями всех классов сахароснижающих препаратов: отношение шансов достижения контроля HbAlc, и массы тела без гипогликемий для лираглутида в 2,0 — 10,3 раза выше, чем у пациентов, получающих препараты сравнения. Все результаты статистически значимы.

• Таким образом, на фоне применения препарата лираглутид процент пациентов, у которых удается добиться контроля показателей НЬА1с, веса тела и САД выше, чем при терапии любыми препаратами сравнения (рис.15).

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Источники:

1. Ametov A.S. First GLP-1 analog liraglutide: the result of clinical trails on efficacy / A. S. Ametov, L. L. Kamynina // Diabetes Mellit. – 2011. – Т.   – № 4 – 39с.
2. Шестакова М.В. ЛИРАГЛУТИД ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА / Шестакова М.В. // Сахарный диабет – 2009. – № 5.